El Mercedes-Benz Clase S W221 llegó en `2005` con una sensación de calidad mucho más sólida que el W220. Carrocería, interior y electrónica parecían más maduros, con Night View Assist, PRE-SAFE, Distronic Plus según versión y un confort de viaje muy alto. Competía con BMW Serie 7 E65/F01, Audi A8 D3 y Lexus LS. Para el propietario de un Mercedes-Benz Clase S W221 de primera fase `2005-2009`, el mantenimiento sigue siendo exigente. Suspensión neumática o hidráulica, 7G-Tronic, COMAND, baterías, asientos y módulos de confort envejecen juntos y no deben atenderse solo cuando aparece un aviso.